与兄蒙恬同是秦始皇时期的人，在秦始皇统一中国时，蒙毅的祖父蒙骜、父亲蒙武，都是秦国著名的将领，为秦国攻城略地，出生入死，夺得了几十座城池，为始皇统一中国，立下了汗马功劳。蒙毅的哥哥蒙恬做了将军,深受始皇的推崇和信任。蒙恬在外担当军事重任；蒙毅在内为始皇出谋划策，被誉为忠信大臣。----“始皇甚尊宠蒙氏，信任贤之。而亲近蒙毅，位至上卿，出则参乘，入则御前。恬任外事而毅常为内谋，名为忠信，故虽诸将相莫敢与之争焉”《史记》 佞宦赵高犯罪当诛，是由蒙毅依法经办的。始皇念及赵高平常办事勤勉尽力，又赦免了他。从此与蒙毅结下怨仇。始皇巡游会稽，中途驾崩，封锁消息。李斯、赵高、胡亥暗中策划，迫使公子扶苏自杀，拥立胡亥为二世皇帝。赵高曾私下侍奉胡亥，深得胡亥宠幸。赵高趁机捏造罪名，日夜毁谤蒙氏，终于把蒙氏兄弟处死。

蒙毅的祖先是齐国人，他的祖父蒙骜，从齐国西入秦国侍奉秦昭襄王，官至上卿，蒙家世代都可谓是忠将。

始皇二十六年，蒙恬率军打败齐国，拜为内史。

天下一统后，蒙恬率30万军队挥师北上，抗击匈奴，并且征壮丁修筑长城，构造北部防线。

而蒙家世代为忠良，秦始皇因此对蒙恬之弟蒙毅格外亲近，蒙毅因此位至上卿，出行可乘一辆车，在府可坐到始皇帝面前。蒙恬主外作战，蒙毅则辅佐秦始皇，为其出谋划策。在当时的朝廷这两兄弟可谓是风光无两。

一次，赵高犯了大罪，蒙毅判定赵高死罪，剥夺其官职。而秦始皇听信赵高谗言也想起赵高服侍的也不错，就放过了赵高，这也为之后埋下伏笔。

秦始皇三十七年（前210年）冬天，秦始皇巡游已到会稽，但途中突然患病，始皇帝便派遣蒙毅折回会稽祷告山川。可惜蒙毅还为等到，秦始皇在沙丘这个地方就给病死了。

而太监赵高此时则想扶持胡亥继承皇位，但眼前的蒙毅又是赵高的眼中钉，肉中刺，于是赵高与丞相李斯、公子胡亥密谋造反，赵高改旨立胡亥为太子，定下公子扶苏和蒙恬死罪。

并且管制蒙恬兵权，赵高诬陷蒙毅有还胡亥之心，胡亥听信赵高之言，将蒙毅囚于代郡。

后胡亥将蒙毅杀害，一代忠良竟冤死于此，真是可悲。